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Teca Calcagno Galvão

Ciências Biológicas

Genética
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  • bactérias resistentes como tesouros de evolução proteica: métodos in silico e in vitro para identificação de mutações determinantes de resistência e caracterização funcional de proteínas mutantes
  • As polimixinas (PMs) e a etionamida (ETA) são fármacos para tratamento de infecções por bactérias multidroga resistentes Gram negativas e Mycobacterium tuberculosis, respectivamente. Com as alarmantes projeção que em 2050 poderá haver mais óbitos por infecções causadas por microorganismos resistentes do que por cancer, a resistência a PMs e ETA é preocupante, pois são fármacos essenciais por seu papel no tratamento de infecções por bactérias com perfil de resistência ampliado. Os genes de resistência codificam proteínas de regulação transcricional (EthR, PhoP, PmrA), sinalização (MgrB e as kinases PhoQ e PmrB) e uma monooxigenase, EthA, ativadora da ETA. Porém, as bases moleculares da resistência têm sido pouco exploradas: há centenas de variantes descritas nestes genes, sem que se saiba ao certo quais efetivamente conferem o fenótipo, ou como a função proteica é alterada. Nesse contexto, propomos um pipeline para caracterização da resistência a ETA e a PMs com dois objetivos: identificar variantes que são determinantes do fenótipo e como estas mutações modulam a função das proteínas envolvidas. A abordagem consiste em elencar variantes prioritárias mediante análises in silico, seguido de identificação das mutações que, mediante expressão em cepas recombinantes de Klebsiella pneumoniae ou Mycobacterium bovis BCG, aumentam a concentração inibitória mínima (CIM) de PMs ou ETA, respectivamente. As bases moleculares que modulam função e conferem aumento na CIM serão então caracterizadas em ensaios funcionais (ex ensaios de retador em gel) após expressão e purificação das proteínas mutantes. Este projeto está na interface da microbiologia médica, genética e bioquímica para a identificação de determinantes de resistência, diferenciando-as da diversidade genética intrínseca nos genes envolvidos nestes processos. Um produto desta abordagem será a construção de painel de mutações para desenvolvimento de testes moleculares de diagnóstico de resistência.
  • Fundação Oswaldo Cruz - RJ - Brasil
  • 04/12/2023-31/12/2026
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