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Martin Hernan Bonamino

Ciências da Saúde

Medicina
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  • estratégias de edição genética em células car-t
  • As células CAR-T representam uma terapia eficaz para o tratamento de neoplasias CD19+, sendo já aprovada para comercialização no Brasil. Promissora, essa abordagem apresenta certas limitações, como qualidade e quantidade das células de partida, tempo de preparo e o custo de tratamento comercial por paciente (preparo das células estimado em R$1.5 a 2 milhões/paciente). A geração de células CAR-T alogênicas universais a partir de doadores é uma alternativa para diminuir prazos de espera e custos. Uma maneira de gerar essas células é através da remoção (nocaute - KO) da expressão do receptor de células T (TCR), molécula responsável pelo reconhecimento alogênico que desencadeia a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). O KO do TCR pode ser alcançado utilizando CRISPR clássico (Cas9+gRNA) para alvo da cadeia do TCR. Esta abordagem, no entanto, pode ocasionar efeitos indesejados, como rearranjos gênicos e aneuploidias, mesmo que em baixa frequência. Para contornar este risco potencial, outras abordagens podem ser utilizadas, sobretudo as baseadas em CRISPR Primer e Base editors (PE e BE, respectivamente). Estas estratégias realizam a mudança de uma base para gerar códons de parada sem ocorrer a quebra da dupla fita do DNA. É possível combinar as metodologias de edição, seja com CRISPR ou PE e BE com inserção do CAR com a plataforma não viral baseada no transposon Sleeping Beauty (SB), alternativa custo-efetiva que nosso grupo domina amplamente. A transferência do CAR através da estratégia de Knock-in (KI), com DNA doador com homologia também pode ser explorada. Dessa forma, o projeto tem como objetivo gerar células que sejam KO para o TCR e que tenham a expressão de um CAR anti-CD19 por meio das estratégias TCR KO+CAR SB, TCR KO+CAR KI), avaliando a melhor combinação de transferência gênica e nocaute quanto ao potencial antitumoral, estabilidade genética e ausência DECH
  • Instituto Nacional de Câncer - RJ - Brasil
  • 29/11/2022-30/11/2025
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Martin Hernan Bonamino

Ciências Biológicas

Imunologia
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  • desenvolvimento de terapia car-t para tumores expressando gd2
  • O câncer infanto-juvenil é a principal causa de morte infantil por doença no Brasil em crianças acima de cinco anos. Avanços na sua caracterização permitiram o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes, No campo das leucemias e linfomas, o desenvolvimento das células CAR-T possibilitou um aumento significativo na sobrevida de crianças com recidiva da doença. O mesmo benefício ainda não foi alcançado em tumores sólidos não hematopoiéticos. O objetivo do projeto consiste em desenvolver uma terapia de células CAR-T alvejando o gangliosídeo GD2 a ser aplicada em retinoblastomas e neuroblastomas. Esta terapia estará fundamentada na modificação genética dos linfócitos com o sistema de transposon Sleeping Beauty. Para otimizar as chances de obtermos resultados relevantes, o desenvolvimento das células CAR-T será acompanhado da caracterização destes tumores sob diversos aspectos, desde suas composições celulares, incluindo aspectos de inter-relação das células tumorais com as células do sistema imune, aos possíveis mecanismos de resistência e falhas às quimioterapias em uso. Com base nestas informações básicas e translacionais, validaremos a estratégia de uso de células CAR-T GD2 em modelos pré-clínicos de relevância, como o uso de xenoenxertos e xenoenxertos ortotópicos em camundongos imunodeficientes e seus equivalentes humanizados. Este esforço visa avaliar o quanto estes modelos podem reproduzir aspectos críticos do microambiente tumoral que possam limitar a eficácia da terapia CAR-T em desenvolvimento e, ao mesmo tempo, indicar novos alvos moleculares que possam ser alvejados com combinações de genes a serem transferidos para os linfócitos T (associação do CAR com genes alvejando potenciais novas moléculas terapêuticas).
  • Instituto Nacional de Câncer - RJ - Brasil
  • 12/12/2023-31/12/2026
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